TEMA 2: ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH

 

Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles.

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH 

• Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus. La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección. 
• Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus. 
• Existen dos familias principales de VIH. La mayor parte de la epidemia involucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV (virus de la inmunodeficiencia en simios)  y se concentra en el oeste de África. 

Comprender el ciclo de vida del VIH es crucial para comprender la terapia racional de la infección por VIH...

Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI)

Los nucleósidos deben ingresar a las células y fosforilarse para generar sustratos sintéticos para la transcriptasa inversa. 

Zidovudina

• Es un análogo sintético de la timidina con potente actividad con un amplio espectro de retro virus, incluidos VIH-1, VIH-2.
• La zidovudina se comercializa en comprimidos orales, cápsulas y solución, así como una solución para inyección intravenosa. La zidovudina está disponible en comprimidos coformulados con lamivudina o con lamivudina y abacavir.

Efectos secundarios: Los pacientes que inician el tratamiento con zidovudina a menudo se quejan de fatiga, malestares, mialgia, nauseas, anorexia, dolor de cabeza e insomnio.

Estavudina

• Es un análogo sintético de la timidina que esta activo contra el VIH-1 y el VIH-2.
• La estavudina está aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos.

Efectos secundarios: la toxicidad seriada más común de la estavudina es la neuropatía periférica.

Lamivudina

• La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la citidina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. 
• La lamivudina está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses o más. 
• La lamivudina ha sido eficaz en combinación con otros fármacos antirretrovirales tanto en pacientes no tratados previamente como en pacientes con experiencia y es un componente común de la terapia, dada su seguridad, conveniencia y eficacia.
• La lamivudina también está aprobada para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Efectos secundarios: La lamivudina es uno de los medicamentos antirretrovirales menos tóxicos. Se han reportado neutropenia, dolor de cabeza y náuseas en dosis más altas que las recomendadas.

Abacavir

• El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales. 
• El abacavir está disponible en una coformulación con la zidovudina y la lamivudina para la dosificación dos veces al día y en una coformulación con lamivudina, o lamivudina y dolutegravir, para la administración una vez al día. 
• El abacavir está aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más, con dosificación en este último en función del peso corporal.

Efectos secundarios: El efecto secundario más importante del abacavir es un síndrome de hipersensibilidad único, potencialmente mortal, caracterizado por fiebre, dolor abdominal y otras dolencias gastrointestinales; una erupción maculopapular leve y malestar o fatiga. 

Tenofovir

• El tenofovir está disponible en forma de disoproxilo o alanfenamida, que mejoran sustancialmente la absorción oral. 
• El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. 
• Está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años en combinación con otros agentes antirretrovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y niños mayores de 12 años. 
• También está aprobado para profilaxis preexposición al VIH (en combinación con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de contraer la infección

Efectos secundarios: el tenofovir generalmente es bien tolerado, con pocos síntomas significativos informados a excepción de la flatulencia.

Emtricitabina

• La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. 
• El medicamento está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en combinación con otros agentes antirretrovirales.
• Está disponible en forma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, elvitegravir y cobicistat. 
• La emtricitabina está también aprobada para la profilaxis de preexposición al VIH (en combinación con tenofovir) en adultos con alto riesgo de contraer la infección.

Efectos secundarios: La exposición prolongada se ha asociado con hiperpigmentación de la piel, especialmente en áreas expuestas al sol.

Didanosina

• Es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el HTLV-1. 
• El medicamento está aprobado por la FDA para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Efectos secundarios:Las toxicidades más graves asociadas con la didanosina incluyen la neuropatía periférica y la pancreatitis, que se cree son consecuencia de la toxicidad mitocondrial.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo.

Nevirapina 

• La nevirapina, una dipiridodiazapinona, con potente actividad contra el VIH-1. 
• El medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación con otros agentes antirretrovirales. 
• La nevirapina está aprobada para su uso en bebés y niños de 15 días o más, con dosificación basada en el área de la superficie corporal. 
• La dosis única de nevirapina se utilizó ampliamente en mujeres embarazadas infectadas por VIH para prevenir la transmisión de madre a hijo.

Efectos secundarios: Los eventos secundarios más frecuentes asociados con la nevirapina son erupción cutánea (en ∼16% de los pacientes) y prurito.

Efavirenz 

• Es un NNRTI con actividad potente contra el VIH-1.
• El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido.
• Especialmente popular es la coformulación de una sola dosis de efavirenz, TDF y emtricitabina. 
• El efavirenz más dos NRTI fue un régimen preferido para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo, pero está siendo reemplazado en muchas partes del mundo por regímenes con mejor tolerabilidad. 

Efectos secundarios: Los pacientes comúnmente reportan mareos, problemas de concentración, disforia, sueños vívidos o perturbadores e insomnio.

Rilpivirina 

• Potente actividad contra el VIH-1.
• El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. 
• La rilpivirina está aprobada para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más y que pesen al menos 35 kg. 
• La rilpivirina también está disponible como coformulación de una sola tableta una vez al día con TDF y emtricitabina o tenofovir alafenamida y emtricitabina. 

Efectos secundarios: con rilpivirina que con efavirenz, se han notificado síntomas depresivos, incluso en pacientes pediátricos y adolescentes. Puede producirse elevación de transaminasas hepáticas, especialmente en aquellos con infección por el HBV o virus de la hepatitis C subyacente. La rilpivirina se considera categoría B de embarazo por la FDA.

Etravirina 

• La etravirina está aprobada para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y en niños de 6 años o más con cepas virales resistentes a otro NNRTI (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa). 
• Los pacientes con experiencia en NNRTI no deben recibir etravirina más NRTI solo.

Efectos secundarios:El único efecto secundario notable de la etravirina es la erupción cutánea.

Delavirdina 

• La delavirdina, una bisheteroarilpiperazina, es un NNRTI que inhibe selectivamente el VIH-1.
• La delavirdina rara vez se usa porque debe dosificarse tres veces al día.

Efectos secundarios: El más frecuente de la delavirdina es la erupción cutánea (18-36%), generalmente en las primeras semanas de tratamiento y, a menudo, se resuelve a pesar de la continuación de la terapia 

Inhibidores de la proteasa del VIH Visión general 

Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus.

Saquinavir 

• El saquinavir es una hidroxietilamina peptidomimética que inhibe la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2. 
• El medicamento está disponible como una cápsula de gelatina dura. 
• La biodisponibilidad oral fraccional es baja debido principalmente al metabolismo de primer paso, por lo que este medicamento siempre debe administrarse en combinación con ritonavir. 

Efectos secundarios: Los efectos secundarios más frecuentes del saquinavir son náuseas, vómitos, diarrea y molestias abdominales. 

Ritonavir

• El ritonavir es activo tanto contra VIH-1 como contra VIH-2 (quizás un poco menos activo contra VIH-2). 
• Se usa principalmente como potenciador farmacocinético (inhibidor de CYP3A4). 

Efectos secundarios: Los principales efectos secundarios del ritonavir son GI e incluyen náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal y trastornos del gusto dependientes de la dosis.

Fosamprenavir 

• El medicamento es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. 
• El fosamprenavir está aprobado para su uso en pacientes pediátricos no tratados previamente de 2 años o más y pacientes con experiencia de tratamiento de 6 o más años de edad, a una dosis de 30 mg/kg dos veces al día o 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día. 

Efectos secundarios: Los más comunes involucran el tracto gastrointestinal e incluyen diarrea, náuseas y vómitos. También se han reportado hiperglucemia, fatiga, parestesias y dolor de cabeza.

Lopinavir 

• El lopinavir es estructuralmente similar al ritonavir pero es de tres a 10 veces más potente contra el VIH-1. 
• El lopinavir/ritonavir está aprobado para su uso en pacientes pediátricos de 14 días o más, con dosificación basada en el peso o el área de superficie corporal.

Efectos secundarios: Los eventos adversos más comunes informados con la coformulación de lopinavir/ritonavir son GI: heces blandas, diarrea, náuseas y vómitos. 

Atazanavir 

• El atazanavir es un PI azapéptido que es activo tanto contra el VIH-1 como contra el VIH-2.
• Una coformulación con cobicistat (EVOTAZ) también está disponible. 
• El atazanavir, con o sin ritonavir, está aprobado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos de más de 3 meses de edad y que pesen al menos 5 kg.

Efectos secundarios: El atazanavir frecuentemente causa hiperbilirrubinemia no conjugada, aunque esto no está asociado con hepatotoxicidad.

Darunavir 

• El darunavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH2. 
• El darunavir en combinación con ritonavir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 3 años. 
• Una coformulación con cobicistat también está disponible. 

Efectos secundarios: El darunavir/ritonavir se asocia con aumentos en los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol, aunque la magnitud del aumento es menor que la observada con lopinavir/ritonavir. El darunavir se ha asociado con episodios de hepatotoxicidad.

Nelfinavir 

• El nelfinavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH2. 
• El nelfinavir está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Los efectos secundarios más importantes del nelfinavir son diarrea y heces blandas, que se resuelven en la mayoría de los pacientes dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. 

Tipranavir 

• Es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. 
• El tipranavir/ritonavir está aprobado para su uso en adultos y pacientes pediátricos mayores de 2 años de edad, con una dosificación pediátrica basada en el peso o el área de superficie corporal. 
• El tipranavir debe administrarse con ritonavir debido a la escasa biodisponibilidad oral. 

Efectos secundarios: El uso del tipranavir se ha asociado raramente con hepatotoxicidad fatal y también con hemorragia intracraneal (incluidas las muertes) y episodios de hemorragia en pacientes con hemofilia.

Inhibidores de entrada 

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc. 

Maraviroc 

• El maraviroc bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta exterior del VIH al receptor de quimiocina CCR5. 
• El maraviroc está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH que tienen evidencia inicial de virus predominantemente CCR5-trópico.

Efectos secundarios: El maraviroc generalmente es bien tolerado, pero puede causar hipotensión ortostática dependiente de la dosis y la concentración.

Enfuvirtida 

• No es activo contra el VIH-2, pero es ampliamente efectivo contra distintas cepas del VIH-1. 
• La enfuvirtida está aprobada por la FDA para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y niños de más de 6 años de edad que tienen evidencia de replicación del VIH a pesar de la terapia antirretroviral en curso. 
• El péptido bloquea la interacción entre las secuencias N36 y C34 de la glucoproteína gp41 uniéndose a un surco hidrófobo en la bobina N36.  

Efectos secundarios: Los más destacados de la enfuvirtida son las reacciones en el sitio de la inyección. 

Inhibidores de integrasa 

 Bloquean la actividad catalítica de la integrasa codificada por VIH, previniendo la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped.

Raltegravir 

• El raltegravir tiene una actividad potente contra el VIH-1 y el VIH-2.  
• El raltegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y niños mayores de 4 semanas de edad. 

Efectos secundarios: El raltegravir de modo general es bien tolerado, con poca toxicidad clínica. Las quejas más comunes son dolor de cabeza, náuseas, astenia y fatiga.

Elvitegravir 

• El elvitegravir sólo está disponible en coformulaciones de una sola tableta una vez al día con cobicistat, emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo (stribild) o tenofovir alafenamida (genvoya). 
• Estas coformulaciones están aprobadas para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 12 años.

Efectos secundarios: El elvitegravir es bien tolerado. En ensayos clínicos, los únicos efectos secundarios informados en más del 10% de los pacientes con elvitegravir fueron náuseas y diarrea.

Dolutegravir 

• El dolutegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 12 años que pesen al menos 40 kg. 
• El dolutegravir también está disponible como una única tableta, una coformulación diaria con el abacavir y la lamivudina. 

Efectos secundarios: El dolutegravir es bien tolerado. Las reacciones de hipersensibilidad, como la erupción cutánea y la disfunción orgánica, se han notificado con poca frecuencia (<1% de los receptores).

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