TEMA 7: ANDRÓGENOS Y TRACTO REPRODUCTOR MASCULINO

 

Testosterona y otros andrógenos

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las
células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona por las vías que se muestran. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

Efectos fisiológicos y farmacológicos de los andrógenos

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona:

• Unión directa al AR.

• Conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se une al AR; y conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno.

Efectos que se producen a través del receptor de andrógenos

La testosterona y la dihidrotestosterona actúan como andrógenos a través de un AR único, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares designado como NR3A. El AR tiene un dominio amino terminal que contiene una repetición de poliglutamina de longitud variable, un dominional y bulbar, conocida como enfermedad de Kennedy.

Efectos de los andrógenos en las diferentes etapas de la vida

• En el útero: Cuando los testículos fetales, estimulados por hCG, comienzan a segregar testosterona alrededor de la octava semana de gestación, la alta concentración local de testosterona alrededor de los testículos estimula los conductos wolffianos cercanos para diferenciar los genitales internos en el varón.

• Infancia: Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

• Pubertad: La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos.

• Adultez: La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice.

• Senescencia: A medida que los hombres envejecen, la concentración de testosterona disminuye gradualmente (véase figura 43-2) y la concentración de SHBG aumenta de manera gradual, de modo que a los 80 años la concentración total de testosterona es de aproximadamente 80% y la testosterona libre es de casi 40% en los hombres a los 20 años.

Consecuencias de la deficiencia de andrógenos

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal

La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos,
siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana.

Antes de la finalización de la pubertad

Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad dehacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona.

Después de la finalización de la pubertad

Cuando la secreción de testosterona se deteriora después de la pubertad (p. ej., castración o tratamiento antiandrógeno), la regresión de los efectos puberales de la testosterona depende tanto del grado como de la duración de la deficiencia de testosterona.

En las mujeres

La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

Usos terapéuticos de los andrógenos

• Hipogonadismo masculino: La mejor indicación establecida para la administración de andrógenos es la deficiencia de testosterona en los hombres. Cualquiera de las preparaciones de testosterona o ésteres de testosterona descritos se puede usar para tratar la deficiencia de testosterona.

• Monitoreo de la eficacia: El objetivo de administrar testosterona a un hombre hipogonadal es imitar lo más posible la concentración sérica normal. Por tanto, la medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el aspecto más importante del monitoreo de la eficacia del tratamiento con testosterona.

• Efectos secundarios: 

Todos los andrógenos suprimen la secreción de gonadotropina cuando se toman en dosis altas y, por tanto, suprimen la función testicular endógena. Esto disminuye la producción endógena de testosterona y esperma, lo que da como resultado una disminución de la fertilidad. Si la administración continúa por muchos años, el tamaño testicular puede disminuir. La producción de testosterona y esperma generalmente vuelve a la normalidad en unos pocos meses después de la interrupción, pero puede llevar más tiempo.

Antiandrógenos
Debido a que algunos efectos de los andrógenos son indeseables, al menos en ciertas circunstancias, los agentes se han desarrollado específicamente para inhibir la síntesis o los efectos de los andrógenos. Se ha encontrado de manera accidental que otros fármacos, que fueron desarrollados para diferentes propósitos, son antiandrógenos y ahora se usan intencionalmente para esta indicación. 

Inhibidores de la acción de los andrógenos

• La flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida.
• Espironolactona.
• Acetato de ciproterona.

Tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil

La función eréctil normal depende de una combinación de muchos factores, incluidos los visuales, psicológicos, hormonales y neurológicos, que actúan a través del mecanismo común de aumentar la síntesis de NO, por el endotelio vascular, en las arteriolas que irrigan los cuerpos cavernosos y en ellos mismos. El NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y causa la vasodilatación de las arteriolas y el aumento del cumplimiento del espacio cavernoso, lo que permite su congestión con sangre. Esta acumulación de sangre también restringe el flujo de salida al comprimir las venas contra la envoltura circundante (tunica albuginea). El resultado general es la erección del pene.