TEMA 3: AGENTES ANTIMICÓTICOS

 

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B 

• Tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales.
• Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente: C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC.
• La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de elección para la mucormicosis invasiva.
• En combinación con 5-flucitosina es el estándar de oro para el tratamiento de inducción de la meningitis criptococócica. 
• La anfotericina B también está indicada para el tratamiento de la histoplasmosis grave o rápidamente progresiva, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis. 
• La anfotericina B es una terapia de rescate para pacientes que no responden al tratamiento con azoles para la aspergilosis invasiva, la esporotricosis extracutánea, la fusariosis, la alternariosis o la tricosporonosis. 
• La anfotericina B (C-AMB o L-AMB) también puede administrarse a pacientes seleccionados con neutropenia profunda con fiebre que no responden a los agentes antibacterianos de amplio espectro durante 5-7 días. 

Efectos adversos: Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. 

 Flucitosina

• La flucitosina se usa en la actualidad, principalmente, como un agente coadyuvante con anfotericina B en la fase de inducción de la terapia meningoencefalitis criptococócica.
• La flucitosina se administra por vía oral, 50-150 mg/kg/d, en cuatro dosis divididas a intervalos de 6 h. 
• La dosis debe ajustarse para la función renal disminuida. 
• La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica, y esta combinación, en comparación con la anfotericina B sola, se asocia con una mejor supervivencia entre los pacientes con meningitis criptococócica. 
• La adición de flucitosina a la anfotericina B es el estándar de oro actual para el tratamiento de la meningitis criptococócica asociada al HIV. 

Efectos adversos: La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia. 

Imidazoles y triazoles 

Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles. 

Agentes disponibles 

Ketoconazol

• El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol. 
• El ketoconazol está disponible para uso tópico.

Itraconazol

• El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. 
• El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina B.
• Aproximadamente la mitad de los pacientes con onicomicosis subungueal distal responden al itraconazol.
• En el tratamiento de micosis profundas, se administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol, tres veces al día durante los primeros 3 días. Después de las dosis de carga, se administran dos cápsulas de 100 mg dos veces al día con alimentos.
• Para la terapia de mantenimiento de pacientes infectados por HIV con histoplasmosis diseminada, se usan 200 mg una vez al día. 
• La onicomicosis se puede tratar con 200 mg una vez al día, durante 12 semanas o, en infecciones aisladas de las uñas, con ciclos mensuales de 200 mg, dos veces al día durante una semana, precedido por un periodo de 3 semanas sin terapia; ésta es la denominada terapia de pulso.

Efectos adversos: La hepatotoxicidad grave ha llevado, en casos raros, a la insuficiencia hepática y la muerte. 

Fluconazol

Candidiasis. 

• El fluconazol, 100-200 mg al día durante 7-14 días, es eficaz en la candidiasis orofaríngea. 
• Una sola dosis de 150 mg es efectiva en la candidiasis vaginal no complicada. 
• Una dosis de carga de 800 mg seguida de 400 mg diarios es útil en el tratamiento de la candidemia de pacientes no inmunosuprimidos 

Criptococosis. 

• El fluconazol, 400 mg al día, se usa durante las primeras 8 semanas de la fase de consolidación del tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes con sida. La terapia de inducción implica un ciclo inicial de al menos 2 semanas de anfotericina B intravenosa. Si, después de 8 semanas a 400 mg por día, el paciente ya no presenta síntomas, la dosis se reduce a 200 mg diarios y continúa indefinidamente. Si el paciente ha completado 12 meses de tratamiento de criptococosis, responde a HAART, tiene un recuento de CD4 mantenido por encima de 200/mm3 durante al menos 6 meses y es asintomático por meningitis criptococócica, es razonable discontinuar el mantenimiento con fluconazol, siempre que la respuesta CD4 se mantenga. 
• Se ha recomendado el fluconazol, 400 mg diarios, como terapia de continuación en pacientes sin sida con meningitis criptococócica que han respondido a un ciclo inicial de C-AMB o L-AMB y para pacientes con criptococosis pulmonar.

Otras micosis

• El fluconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la meningitis coccidioidal debido a la buena penetración en el CSF y mucha menos morbilidad que con la anfotericina B intratecal.

Efectos adversos: Los efectos secundarios en pacientes que reciben más de 7 días de medicamento, con independencia de la dosis, incluyen náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, vómitos, dolor abdominal y diarrea (todos al 2-4%).  

Voriconazol

• El voriconazol muestra una eficacia superior al C-AMB en el tratamiento de la aspergilosis invasiva.
• El voriconazol está aprobado para su uso en la candidiasis esofágica. 
• El voriconazol está aprobado para el tratamiento inicial de la candidemia y la aspergilosis invasiva, así como para la terapia de rescate en pacientes con P. boydii (S. apiospermum) e infecciones por Fusarium. 
• El tratamiento usualmente se inicia con una infusión intravenosa de 6 mg/kg cada 12 h para dos dosis, seguida de 3-4 mg/kg cada 12 h, administrada no más rápido que 3 mg/kg/h. 
• A medida que el paciente mejora, la administración oral se continúa con 200 mg cada 12 h. Los pacientes que no responden pueden recibir 300 mg cada 12 h. 

Efectos adversos: El voriconazol es teratogénico en animales y por lo general está contraindicado en el embarazo. Aunque en conjunto se tolera bien, se han notificado casos ocasionales de hepatotoxicidad y se debe controlar la función hepática.

Posaconazol

• El posaconazol está disponible como una suspensión aromatizada que contiene 40 mg/mL.
• El posaconazol está aprobado para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, aunque el fluconazol es el fármaco preferido debido a la seguridad y el costo. 
• El posaconazol también está aprobado para la profilaxis contra la candidiasis y la aspergilosis en pacientes mayores de 13 años con neutropenia prolongada o GVHD grave.
• Está aprobado en Estados Unidos como terapia de rescate para la aspergilosis y varias otras infecciones, como el itraconazol y el voriconazol. 
• Para la profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus y Candida, la dosis intravenosa para adultos es de 300 mg, dos veces el primer día, y de 300 mg diarios a partir de entonces.

Efectos adversos. Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y dolor de cabeza.

Isavuconazol

• El isavuconazol está disponible en formulaciones intravenosas tanto orales como sin ciclodextrina.
• Usos terapéuticos. El isavuconazol exhibe un amplio espectro de actividad contra la mayoría de las especies de levadura, incluyendo las especies de Candida, Cryptococcus gattii y C. neoformans, y moldes tales como las especies de Aspergillus y el complejo de especies de Mucorales. 
• El medicamento está aprobado para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis invasiva.
• El isavuconazol se dosifica como 372 mg de sulfato de isavuconazonio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) cada 8 h para seis dosis seguido de 372 mg de sulfato de isavuconazonio por vía oral o intravenosa una vez al día, comenzando 12 a 24 h después de la última dosis de carga. 

Efectos adversos:Los trastornos GI, la pirexia, la hipocaliemia, el dolor de cabeza, el estreñimiento y la tos son los efectos adversos informados con mayor frecuencia.

Equinocandinas 

Tres equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina. 

Todas actúan a través del mismo mecanismo,  inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular.

Agentes disponibles 

Caspofungina

• Está aprobado para el tratamiento de la candidiasis invasiva.
• También como terapia de rescate para pacientes con aspergilosis invasiva que no toleran o son intolerantes con los medicamentos aprobados, como las formulaciones de anfotericina B o voriconazol.
• Está aprobada tanto para candidiasis esofágica como invasiva.
• Esta disponible para el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles persistentes con sospecha de infecciones fúngicas.

Micafungina

• La micafungina está aprobada para el tratamiento de la candidiasis invasiva y la candidiasis esofágica.
• Está aprobada para la profilaxis en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas. Dosificación. 
• Se administra por vía intravenosa como una dosis diaria de 100 mg durante 1 h para adultos, con 50 mg recomendados para la profilaxis y 150 mg para la candidiasis esofágica.

Anidulafungina

• La anidulafungina está aprobada para el tratamiento de la candidemia y otras formas de infecciones por Candida, incluido el absceso intraabdominal, la peritonitis y la candidiasis esofágica. 
• Para la candidiasis invasiva, la anidulafungina se administra diariamente como una dosis de carga de 200 mg seguida de 100 mg al día. 
• Para la candidiasis esofágica, una dosis de carga de 100 mg es seguida por 50 mg diarios.

Otros agentes antimicóticos sistémicos

Griseofulvina

• La enfermedad micótica de la piel, el cabello y las uñas debido a Microsporum, Trichophyton o Epidermophyton responde a la terapia con griseofulvina. 
• Para la tiña del cabello en los niños, la griseofulvina sigue siendo el fármaco de elección en cuanto a eficacia, seguridad y disponibilidad como suspensión oral. 
• La eficacia es mejor para la tiña de la cabeza causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii y Trichophyton verrucosum. 
• La griseofulvina también es efectiva para la tiña de la piel glabrosa; tiña crural y tiña corporal causadas por M. canis, Trichophyton rubrum, T. verrucosum y Epidermophyton floccosum; y tiña de las manos (T. rubrumand y Trichophyton mentagrophytes) y barba (especies de Trichophyton). 
• La griseofulvina también es muy efectiva en el tratamiento de la tiña del pie, cuya forma vesicular se debe con mayor frecuencia a T. mentagrophytes y el tipo hiperqueratósico a T. rubrum.

Terbinafina

• La terbinafina, administrada como una tableta de 250 mg al día en adultos, es algo más efectiva que el itraconazol para la onicomicosis en las uñas. 
• La terbinafina también es efectiva para el tratamiento de la tiña de la cabeza y se ha utilizado para el tratamiento no indicado en la etiqueta de la tiña en otras partes del cuerpo. 

Efectos adversos: El medicamento es bien tolerado, con una baja incidencia de malestar GI, dolor de cabeza o erupción cutánea.

Agentes antimicóticos tópicos 

Los agentes tópicos son útiles para el tratamiento de muchas infecciones fúngicas superficiales, como las confinadas al estrato córneo, la mucosa escamosa o la córnea.

Agentes individuales

Agentes antimicóticos estructuralmente diversos

Ciclopirox olamina 

• Éste es un fungicida para C. albicans, E. floccosum, M. canis, T. mentagrophytes y T. rubrum. 
• También inhibe el crecimiento de Malassezia furfur.
• Para el tratamiento de la candidiasis cutánea y para tiña corporal, crural, del pie y versicolor está disponible como una crema al 0.77%, gel, suspensión y loción.
• El ciclopirox, el 0.77% en gel y 1% en champú, también se utilizan para el tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo. 
• Una solución tópica al 8% es un tratamiento eficaz de la onicomicosis blanca superficial de leve a moderada. 

Tolnaftato 

• El tolnaftato es un tiocarbamato que es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las micosis cutáneas causadas por T. rubrum, T. mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, E. floccosum, M. canis, M. audouinii, Microsporum gypseum y M. furfur, pero es ineficaz contra Candida.

Naftifina 

• El clorhidrato de naftifina está disponible como una crema o gel al 1%. 
• Es efectivo para el tratamiento tópico de la tiña crural y la tiña corporal; se recomienda la aplicación dos veces al día.

Terbinafina 

• La terbinafina al 1% en crema o en espray, aplicada dos veces al día, es efectiva en la tiña corporal, la tiña crural y la tiña del pie. 
• La terbinafina es menos activa contra las especies de Candida y Malassezia furfur, pero la crema también puede usarse en candidiasis cutánea y tiña versicolor. 

Tavaborol 

• El tavaborol es un antimicótico oxaborol indicado para el tratamiento tópico de la onicomicosis de las uñas de los pies. 

Nistatina 

• La nistatina es útil sólo para la candidiasis y se suministra en preparaciones destinadas a la administración cutánea, vaginal u oral para este fin. 
• Se prefieren los polvos para las lesiones húmedas como la dermatitis del pañal y se aplican de dos a tres veces al día. Las cremas o ungüentos se usan dos veces al día. 
• Las combinaciones de nistatina con agentes antibacterianos o corticosteroides también están disponibles.

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