TEMA 5: INMUNOSUPRESORES Y TOLERÓGENOS

 

La respuesta inmune 

• El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. 
• La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. 
• La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad.

Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son:

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas.

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.

En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos la terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales.

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.

2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.

3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento.

4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).

5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.

Medicamentos	Usos terapéuticos	Farmacología clínica y consejos
Glucocorticoides
Prednisolona	Prevenir y tratar el rechazo de trasplante, el tratamiento de GVHD en trasplante de médula ósea, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico	Amplios efectos sobre la inmunidad celular.   Afecta la transcripción de muchos genes; activación ↓ NF-kB, ↓ proinflamatorias citocinas IL-1 e IL-6.   La proliferación de células T ↓, citotóxico activación de los linfocitos T y los neutrófilos y la función de monocitos.   Puede ↑ la glucosa en sangre, la presión arterial, hábito cushingoide, ↑ de peso, ↑ riesgo de infección, la osteoporosis, glaucoma, cataratas, depresión, ansiedad, y psicosis.   El tratamiento a largo plazo ⇒ supresión suprarrenal; retirarse lentamente en días alternos.
Metilprednisolona	El lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple	Como el anterior
Inhibidores de calcineurina
Tacrolimús	Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplante	La absorción GI es incompleta y variable.   Los efectos secundarios incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, quejas gastrointestinales e Hipertensión.   Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus.   Controle los niveles sanguíneos para evitar la nefrotoxicidad.
Agentes antiproliferativos y antimetabólicos
Azatioprina	Inhibidor del metabolismo de la purina, adjunto para la prevención del rechazo de órganos trasplantados, artritis reumatoide	La depuración renal tiene poco efecto en eficacia o toxicidad.   Los efectos secundarios incluyen supresión de la médula ósea (leucopenia > trombocitopenia > anemia).   Susceptibilidad a las infecciones, hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI.   Evite el alopurinol.
Everolimús	Inhibidor de mTOR, astrocitoma, cáncer de mama, de riñón y profilaxis de recepción, trasplante de hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal, cáncer de células renales	Farmacocinética distinta del sirolimús.   Toxicidad similar a sirolimús.
Anticuerpos
Globulina antilinfocítica • ATGAM • Timoglobulina	Prevención y tratamiento del rechazo del trasplante de órganos, anemia aplásica	Contiene numerosos anticuerpos contra la superficie de las moléculas de las células T.   Puede provocar fiebre, escalofríos, y potencialmente hipotensión; usar premedicación: esteroide, acetaminofén, antihistamínico.   Enfermedad del suero, glomerulonefritis, anafilaxia: rara.   Esté atento a la leucopenia, trombocitopenia.
Muromonab-CD3	En ensayos para enfermedades autoinmunes	Depleta las células CD3-positivas
Anti-CD20 • Rituximab • Ocrelizumab	Artritis reumatoide, esclerosis múltiple.	Disminuidos los linfocitos B maduros circulantes.
Anti-CD2 • Alefacept	Psoriasis
Terapia para MS
IFN-β	Esclerosis múltiple	Modesta eficacia, pero seguro.   No más drogas de primera línea.
Tecfidera	Esclerosis múltiple	Monitorización de glóbulos blancos; riesgo ligero de leucoencefalopatía multifocal progresiva.