TEMA 4: INTRODUCCIÓN A LA ENDOCRINOLOGÍA: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS

 

Endocrinología y hormonas: conceptos generales

• La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción, sus mecanismos de acción e interacción. 
• El término hormona es de origen griego y clásicamente se refiere a un mensajero químico que circula en los fluidos corporales y produce efectos específicos en las células distantes del punto de origen de la hormona.

Conceptualmente, las hormonas se pueden dividir en dos clases: 

• Hormonas que actúan predominantemente a través de receptores nucleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej., hormonas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D). 
• Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p. ej., hormonas peptídicas y de aminoácidos).

El eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino 

Muchas de las hormonas endocrinas clásicas (p. ej., cortisol, hormona tiroidea, esteroides sexuales, GH) están reguladas por complejas interacciones recíprocas entre el hipotálamo, la adenohipófisis y las glándulas endocrinas.

Hormona del crecimiento y prolactina

• La hormona del crecimiento y la PRL son miembros estructuralmente relacionados de la familia de las hormonas somatotrópicas, comparten muchas características biológicas. 
• La GH y la PRL actúan a través de receptores membranales que pertenecen a la familia de los receptores de citocinas; modulan la función de la célula a través de vías dopaminérgicas.

Secreción de GH . 

• La secreción de GH es alta en los niños, los picos durante la pubertad, y luego disminuye de una manera relacionada con la edad en la edad adulta. 
• La GH se secreta en pulsos discretos pero irregulares.

Secreción de PRL 

• La prolactina es la única entre las hormonas de la adenohipófisis en que la regulación hipotalámica de su secreción es predominantemente inhibidora. 
• El principal regulador de la secreción de PRL es la dopamina, que interactúa con el receptor D2, un GPCR en las lactotropas, para inhibir la secreción de PRL.
• La PRL actúa predominantemente en mujeres, tanto durante el embarazo como en el periodo posparto, en mujeres que amamantan.

Farmacoterapia de los trastornos de GH y PRL

Tratamiento del exceso de la hormona del crecimiento 

Análogos de somatostatina 

• El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el tratamiento médico de la acromegalia. 
• El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles de GH a menos de 2.5 ng/mL después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa y para llevar los niveles de IGF-1 dentro del rango normal para la edad y el sexo. 
• Los dos análogos de SST utilizados ampliamente son octreótido y lanreótido.

Octreótido

• El octreótido (100 µg) administrado por vía subcutánea tres veces al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min, la t1/2 es de aproximadamente 90 min y la duración de la acción es de aproximadamente 12 h.
• Se administra por vía intramuscular en una dosis de 10, 20 o 30 mg una vez cada 4 semanas. 

octreótido LAR

• El lanreótido autogel es un análogo de SST octapéptido de acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción de GH cuando se administra por inyección subcutánea profunda cada 4 semanas. 
• Su eficacia parece comparable a la de la formulación de octreótido de acción prolongada. Se suministra en jeringas precargadas que contienen 60, 90 o 120 mg. 

Los efectos secundarios gastrointestinales, que incluyen diarrea, náuseas y dolor abdominal, ocurren en hasta 50% de los pacientes que reciben los tres análogos de SST; la incidencia y la gravedad de estos efectos secundarios son similares para los tres análogos. 

Antagonistas de la hormona del crecimiento

Pegvisomant

• El pegvisomant es un antagonista de GHR aprobado para el tratamiento de la acromegalia.
• El medicamento se administra por vía subcutánea como una dosis de carga de 40 mg, seguida de una administración de 10 mg/d.

Tratamiento del exceso de la prolactina 

• Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen cirugía transesfenoidal, radiación y tratamiento con agonistas del receptor DA que suprimen la producción de PRL a través de la activación de los receptores D2. 

Agonistas del receptor de dopamina 

• Reducen eficazmente los niveles de PRL, aliviando así el efecto inhibidor de la hiperprolactinemia sobre la ovulación y permitiendo que la mayoría de las pacientes con prolactinomas queden embarazadas.

Bromocriptina

• La bromocriptina se puede administrar por vía vaginal (2.5 mg una vez al día), con menos efectos secundarios gastrointestinales. 
• La bromocriptina normaliza los niveles séricos de PRL en 70-80% y disminuye el tamaño del tumor en más del 50% de los pacientes con prolactinomas. 
• El mesilato de bromocriptina (1.6-4.8 mg/d) está aprobado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. 

Efectos adversos: Los efectos secundarios frecuentes incluyen náuseas y vómitos, dolor de cabeza e hipotensión postural, particularmente en el uso inicial.

Cabergolina

• La cabergolina es el fármaco preferido para el tratamiento de la hiperprolactinemia debido a una mayor eficacia y menores efectos adversos.
• En dosis más altas, la cabergolina se usa en algunos pacientes con acromegalia sola o junto con análogos de SST. 

Efectos adversos: En comparación con la bromocriptina, la cabergolina tiene una tendencia mucho menor a inducir náuseas, aunque aún puede causar hipotensión y mareos. 

Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento 

Somatropina 

• La terapia de reemplazo está bien establecida en niños con deficiencia de GH y está ganando una mayor aceptación para los adultos con deficiencia de GH.
• En niños con deficiencia de GH, la somatropina generalmente se administra en una dosis de 25-50 µg/kg/d por vía subcutánea en la noche; se emplean dosis diarias más altas (p. ej., 50-67 µg/kg) para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tienen resistencia parcial a la GH.

Efectos adversos: En los niños, la terapia de GH se asocia con muy pocos efectos secundarios. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan hipertensión intracraneal, con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, náuseas o vómitos.

Factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1)

• Basado en la hipótesis de que la GH predominantemente actúa a través de aumentos de IGF-1, el IGF-1 ha sido desarrollado para uso terapéutico. 
• El IGF-1 humano recombinante (mecasermina) y una combinación de IGF-1 humano recombinante con su proteína de unión, IGFBP-3 (rinfabonato de mecasermina), están aprobados por la FDA.
• La mecasermina está aprobada por la FDA para pacientes con deterioro del crecimiento secundario a mutaciones en la vía de señalización GHR o posreceptor, pacientes que desarrollan anticuerpos contra la GH que interfieren con su acción y pacientes con defectos del gen IGF-1 que conducen a la deficiencia primaria de IGF-1. 

Efectos adversos: Los efectos secundarios de la mecasermina incluyen hipoglucemia y lipohipertrofia. 

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento 

Tesamorelina

• La tesamorelina es capaz de aumentar los niveles de GH y IGF-1, pero sus efectos clínicos son principalmente para reducir la acumulación de grasa visceral, con efectos mínimos sobre la resistencia a la insulina. 
• La tesamorelina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la lipodistrofia asociada al HIV, pero no para la deficiencia de GH.

Las hormonas glucoproteicas: TSH y las gonadotropinas 

• Las gonadotropinas incluyen LH, FSH y CG. Se les conoce como las gonadotropinas debido a sus acciones en las gónadas. Junto con la TSH, constituyen la familia de glucoproteínas de las hormonas hipofisiarias.

Trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal 

• Los trastornos clínicos del eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal se pueden manifestar como alteraciones en los niveles y efectos de los esteroides sexuales (hiper o hipogonadismo) o como una alteración de la reproducción.

1. Pubertad precoz
2. Infantilismo sexual
3. Esterilidad

Tratamiento y diagnóstico de los trastornos gonadales 

GnRH y sus análogos agonistas sintéticos 

• Se ha usado un péptido sintético que comprende la secuencia nativa de GnRH, tanto diagnóstica como terapéuticamente, en trastornos reproductivos humanos. 

Leuprolida

• Está aprobada para endometriosis, fibromas uterinos, cáncer de próstata avanzado y pubertad precoz.

Goserelina 

• Está aprobada para la endometriosis, para su uso como agente adelgazador endometrial antes de la ablación endometrial para el sangrado uterino disfuncional, y para el cáncer de próstata y de mama avanzado. 

Nafarelina

• Está aprobada para la endometriosis (400 µg/d) y la pubertad precoz central (1600 µg/d). 

Hormonas reguladas por la neurohipófisis: oxitocina y vasopresina

La oxitocina 

se sintetiza como un precursor más grande en las neuronas cuyos cuerpos celulares residen en el núcleo paraventricular y, en menor medida, el núcleo supraóptico en el hipotálamo.

Sitios de acción de la oxitocina 

• Útero: Durante el tercer trimestre del embarazo, la actividad motora espontánea aumenta progresivamente hasta el aumento brusco que constituye la iniciación del parto. 
• Senos: La oxitocina juega un papel fisiológico importante en la eyección de la leche.

Uso clínico de la oxitocina 

La oxitocina se usa terapéuticamente sólo para inducir o aumentar el trabajo de parto y para tratar o prevenir la hemorragia posparto.

1. Inducción del parto
2. Aumento del parto disfuncional
3. Prevención y tratamiento de la hemorragia posparto
4. Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido 

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